Evolución del virus y progresión de la enfermedad en pacientes individuales
Una idea relevante sobre los estudios sobre el VIH no es la duración de la fase asintomática de la infección, donde está continuamente replicándose con una velocidad elevada variable. Esto permite al virus evolucionar a un ritmo rápido.
El progreso de la enfermedad por VIH muestra un patrón complejo. Los pacientes presentan una media de unos 10 años para progresar hasta el SIDA. Algunos infectados por VIH han muerto tras 2 años de la infección, mientras otros permanecen libres de SIDA incluso más de 15 años. Una teoría de este patrón de la progresión de la enfermedad ha sido proporcionado pro un mecanismo que cambia el estado de equilibrio entre el virus y la dinámica inmune de la célula (en varios días) a favor del virus (en varios años). La evolución del virus en pacientes individuales puede proporcionar un mecanismo para cada cambio.
Durante las etapas muy tempranas de infección, la población viral ha sido observada siendo relativamente homogénea. Durante el transcurso de la progresión, la población viral se diversifica enormemente con respecto a varios aspectos. Esto refleja la variedad de presión ejercida por el hospedador en el virus. La adaptación del virus y la evolución puede resultar en la aparición de cepas más virulentas y más dañinas para el sistema inmune, resultando un desarrollo de SIDA.
Un importante factor que influye en la habilidad del VIH para crecer y causar la enfermedad es el alcance de células objetivo que puede infectar. Principalmente dos tipos celulares, macrófagos y células T CD4 son las que tienen relevancia en el contexto de progresión de la enfermedad. Relacionado con este tema está el correceptor usado para el VIH. Dos receptores particulares han llamado la atención. Son el CCR5 (presente en macrófagos y CD4) y CXCR4 (presente mayormente en CD4). Algunas variantes del VIH se especializan en CCR5 (cepas de tropismo R5) o CXCR4 (cepas de tropismo X4). Otras variantes son de tropismo dual. El tropismo CCR5 es característico de etapas tempranas de la infección por VIH, mientras que el tropismo CXCR4 progresa después y quizás contribuye a la pérdida de células CD4. En el 50% de los pacientes, el desarrollo de SIDA está asociado con el surgimiento de los virus X4. Modelos matemáticos han sido usados para estudiar la evolución del alcance en células diana y el correceptor usado por el VIH en relación al progreso de la enfermedad. En particular, esos estudios han dirigido las condiciones bajo las cuales las cepas del tropismo CXCR4 pueden surgir. Acorde a los modelos matemáticos, la evolución de las cepas del tropismo X4 son promovidas por la evolución de una replicación viral rápida así como evitar las respuestas inmunes.
La evolución de la evasión ha sido estudiada en detalle como mecanismo de la progresión de la enfermedad por VIH. El modelo matemático simple que engloba los procesos dinámicos de evasión es el siguiente:
dvi =dt ¼ vi ðr _ pxi _ szÞ; i = 1;. . . , n
dxi =dt ¼ kvi _ bxi _ uvxi ; i = 1; . . . , n (2)
dz=dt ¼ k0v _ bz _ uvz
El modelo tiene tres tipos de variables, vi, xi y zi.
Aquí vi denota el tamaño de la población de virus mutantes marcados: i;
xi denota la respuesta inmune (la densidad de anticuerpos, células B o células T) específicamente directos frente a las cepas del virus i.
zi denota el grupo específico de la respuesta inmune dirigido frente a los virus mutantes. El número total de cepas de virus diferentes es dado por n; los sucesos mutantes ocurren a lo largo de la infección y después incrementa su número, n, así como pasa el tiempo. Usaremos la notación v = Σvi donde v indica la población total del virus.
El modelo tiene siete parámetros: r,p,s,k,k´,b y u.
r: promedio de la tasa de replicación de todas las cepas de virus diferentes.
p: eficacia de las respuestas inmunes específicas para las cepas
k: velocidad a la cual se liberan los virus
s: eficacia de la respuestas inmunes específicas
k´: velocidad a la cual son liberados los virus.
En ausencia de estimulación, las respuestas inmunes decrecen y baja la velocidad, dada por la constante b.
Los lentivirus pueden perjudicar las respuestas inmunes, ya sea directamente eliminando CD4 infectados o indirectamente por otros mecanismos. Esos efectos son contextualizados mediante: -uvxi, y –uvz. Así el parámetro u caracteriza la habilidad del virus para perjudicar la respuesta inmune. Mediante este mecanismo para perjudicar la función de los CD4, los virus dañan indirectamente células B y células citotóxicas T que median la respuesta inmune.
Este modelo matemático representa deliberadamente un concepto simplificado de las interacciones entre el virus y el sistema inmune. Las cepas virales individuales están definidas como varias diferentes con respecto a cepas específicas de respuestas inmunes. Algunos virus mutantes pueden diferir en un epítopo, pero coincidir en otros. Esto significa que dada una respuesta inmune puede ser capaz de reconocer un número de diferentes cepas de virus, pero fallar al reconocer otras. Esto es una variedad de más o menos específica respuestas inmunes específicas de grupo y específicas de cepa. El modelo solo considera estas dos posibilidades extremas. Todo el espectro de más o menos de respuestas de reacción cruzada está cubierto por la asignación de los valores de los parámetros para equilibrar la importancia relativa de dos posibilidades extremas.
También asumimos en el equilibrio 2 los parámetros r,u,p,s,k y k´ son los mismos en diferentes cepas virales. Esto significa esencialmente que todas las cepas de virus tienen el mismo promedio de replicación y efectos citopáticos, y son controlados por respuestas inmunes de igual magnitud. Esta simplificación no es necesaria, pero hace el análisis matemático mas trasparente. Otros modelos generales con diferentes velocidades han sido discutidos.
Del equilibrio obtenemos una ecuación para la velocidad a la cual la población total de virus cambia:
(3)
Para este hemos asumido que xi converge a sus niveles del estado estacionario xi*= kvi /(b + uv), y que z converge hacia z*=k´v/(b + uv), en periodos de tiempo cortos comparados en los que la población total viral cambia. D denota el índice de Simpson, D= Σ (vi/v)2, que es una medida inversa para la diversidad viral: si hay solo una cepa de virus presente entonces D=1; si son n cepas presentes, todas ellas están exactamente en la misma abundancia, por lo que D=1/n está siempre entre 0 y 1; es en realidad la probabilidad de que dos virus elegidos al azar pertenezcan a la misma cepa. El concepto de cepa viral, vi, está definido en el modelo matemático. Es una subpoblación simple de virus que son reconocidos por la misma respuesta inmune específica, xi.
Del equilibrio 3 observamos que v converge hacia el estado estacionario:
(4)
El producto sk especifica la eficacia de las respuestas inmunes específicas de grupo, como los anticuerpos o CTLs dirigidos a epítopos que son conservados entre diferentes cepas de virus. El producto pkD denota las respuestas inmunes específicas para las cepas, como los anticuerpos o CTLs dirigidas hacia regiones variables. La eficacia de estas respuestas inmunes específicas de cepas dependen de la diversidad antigénica de la población del virus. La ecuación 4 muestra el incremento de la diversidad (disminuyendo D) incrementa el tamaño total de la población del virus y por lo tanto conduce a la progresión de la enfermedad. EL modelo tiene tres regiones de parámetros distintas, que corresponden a tres vías cualitativas diferentes de la infección.
Si ru>sk´ + pk, no hay fase asintomática y la población viral se replica inmediatamente a niveles elevados. En este caso, la replicación viral no puede estar controlada por la combinación de respuestas específicas de grupo o específicas de cepas. Puede no haber variaciones antigénicas, o simplemente selección de las cepas virales de crecimiento más rápido. EL sistema inmune no tiene tiempo para seleccionar la diversificación.
Si sk´>ru hay infección crónica, pero no enfermedad. En este caso, las respuestas específicas de grupo por si solas pueden controlar el virus. Este parámetro se aplica a la infección no patogénica del SIV.
La tercera, y la situación más interesante surgen cuando los efectos combinados de respuestas inmunes específicas de grupo y específicas de cepas son capaces de controlar la replicación viral (de cepas individuales), pero las respuestas específicas de grupo por si solas no son capaces de hacerlo. Matemáticamente esto significa que sk´ + pk > ru > sk´. Si la diversidad del virus es baja (D grande) entonces el tamaño total de la población está regulado por algún valor del equilibrio (dado por la ecuación 4). Si la diversidad viral es baja (D baja) entonces el denominador del equilibrio 4 comienza muy pequeño, y por lo tanto la población de virus es muy grande. El transición crítica ocurre cuando:
(5)
Más allá de este punto, la población total del virus crece ilimitadamente. La ecuación 5 da la diversidad umbral. Una vez ese umbral de la diversidad viral se sobrepasa, la población viral escapa del control de la respuesta inmune y tiende arbitrariamente a densidades elevadas (Fig.4). Este proceso puede ser interpretado como el desarrollo de la enfermedad de la inmunodeficiencia, que está caracterizado por altos conteos virales y un agotamiento de células CD4. Durante la fase asintomática, en el otro caso, la diversidad se incrementa, pero la respuesta del sistema inmune es capaz de controlar la densidad de virus y de mantener los niveles de células CD4 (Fig.4)
El modelo describe el efecto de la evasión antigénica de la progresión de la enfermedad que ha sido ilustrado en más detalla como un ejemplo de un principio más general de la evolución del virus in vivo que puede cambiar la dinámica entre el VIH y el sistema inmune con el tiempo, conllevando a un progreso de la enfermedad.
La evolución del modelo del progreso de la enfermedad por VIH fue controvertido cuando lo introducimos hace unos 12 años y se ha mantenido así, pero sin orden en nuestra opinión. Un gran número de estudios experimentales han demostrado el enorme potencial de la evasión del virus de cualquier tipo de presiones selectivas ejercidas por respuestas CTL, anticuerpos o tratamientos antivirales. Como destacamos en nuestra teoría, la consecuencia necesaria es que la población viral en cualquier paciente abarcará un distanciamiento del control del sistema inmune (o tratamiento antiviral) hacia una reproducción más rápida y una amplia gama de tropismos celulares. Por lo tanto, la rápida evolución Darwiniana del VIH in vivo es el mecanismo candidato más obvio para la progresión de la enfermedad.