Dinámica viral y terapia antiviral

En la infección por VIH, los inhibidores de la retrotranscriptasa previenen la infección de nuevas células. Supongamos primero, para simplificar, que el antiviral es efectivo al 100% y que el sistema está en equilibrio antes de administrar el tratamiento. Entonces ponemos β = 0, en equilibrio 1 y la dinámica subsecuente de las células infectadas y los virus libres son dados por: y = -ay y v = ky – uv. Esto conlleva a que y(t) = y*e^-at y v(t)= v* (ue^-at – ae^-ut)/(u-a) asumiendo u ≠ a. Las células infectadas caen como una función exponencial de tiempo, mientras que el virus libre decae exponencialmente después de la fase inicial “shoulder” (Fig.2).

Desde que la vida media de las partículas víricas libres son significativamente mas cotas que la vida media de los virus producidos por células, u >> a, la abundancia del virus en el plasma no comienza a decaer notablemente hasta el final de la fase shoulder ∆t ≈ 1/u. Después de eso, el virus rechaza moverse dentro de la fase asintomática, disminuyendo como e^-at. Por lo tanto, la disminución exponencial observada del virus en el plasma refleja la vida media de virus producidos por células, mientras que la vida media de partículas víricas libres determina la longitud de la fase shoulder. Nótese que la ecuación para v(t) es simétrica en a y u, y por tanto si a>>u lo contrario es cierto.

En el caso más general cuando la inhibición de la retrotranscriptasa no es del 100% efectiva, debemos sustituir β en equilibrio para β = sβ, con s<1 (el 100% de inhibición corresponde a s=0). Si el tiempo de escala para cambios en la abundancia de células sanas, 1/d es mayor que otros tiempos (d<<a;u), entonces debemos aproximar x(t) a x*. Esto conlleva a que la asíntota de disminución de la velocidad es exp[-at (1-s)] para u>>a mientras la duración de la fase shoulder permanezca ∆t≈1/u. Así la vida media observada en virus producidos por células, T_1/2= (ln2)/[a(1-s)], depende de la eficacia del antiviral.

Los inhibidores de proteasas bloquean la infección de células a partir de la producción de partículas virales infecciosas. Las partículas víricas libres que han sido producidas antes del comienzo de la terapia, en un periodo corto de tiempo infectan nuevas células, pero las células infectadas producirán partículas víricas no infecciosas: w. Las ecuaciones y=βxv – ay, v= -uv, w=ky –uw. La situación es más compleja porque la dinámica de células infectadas y virus libres no son desacopladas desde la población de células sanas. Sin embargo, obtenemos ideas analíticas si asumimos de nuevo que la población de células sanas permanece aproximadamente durante un plazo de tiempo constante. Esto le da al total de abundancia del virus como v(t) + w(t) = v* [e^-ut + {(e^-at-e^–ut) u / (a-u) + ate^-ut} u / (a-u)]. Para u>>a esta función describe una disminución de la curva del virus en el plasma con un umbral inicial (de duración ∆t= – (2/a) ln (1-a/u) ≈2/u) seguidos por una disminución exponencial dada por e^-at. La situación es muy similar al tratamiento del inhibidor de la retrotranscriptasa. La principal diferencia es que la disminución de la función del virus no es mayor simétricamente en u y a, y además una distinción formal entre esas dos velocidades constantes es posible.

Una secuencia de medidas de la carga viral en pacientes infectados con VIH tratados con inhibidores de la retrotranscriptasa o de proteasas casi siempre permiten una buena valoración de la pendiente de la disminución exponencial, que refleja la vida media de células infectadas, (ln2) /a (Fig.3). Esta vida media es casi siempre comprendida entre 1 y 3 días. La vida media de partículas víricas libres es del orden de unas pocas horas, posiblemente algo menos. El proceso que conduce al espacio de las partículas virales desde la sangre periférica no se comprende. La vida media de los virus producidos por células está determinada por una combinación de respuestas CTL antivirales y citopaticidad viral.

Solo una pequeña fracción de células infectadas de VIH infecta las células, sin embargo tienen una vida media de 2 días. Esas células con vida corta están pensadas para infectar productivamente células T CD4. Representan la producción del 99% del virus en el plasma presente en el paciente. Pero la mayoría de células mononucleares periféricas sanguíneas (PMBC) viven mucho más. Durante la actividad elevada de la terapia anti-retroviral (HAART), la disminución relativamente rápida de la carga viral en el plasma solo dura aproximadamente 2 semanas. Por tanto, la disminución de la carga viral entra en una segunda fase más lenta. Esta segunda fase tiene una vida media del orden de 10 días (Fig.3). La velocidad de disminución se piensa que disminuye aún más con el tiempo, caracterizado por una vida media de unos 100 días. La población de células infectadas de vida larga es heterogénea. Puede comprender productivamente células infectadas presentadoras de antígeno, como los macrófagos. Pero más importante es que las células pueden comenzar de forma latente a ser infectadas con VIH, y esta población de células infectadas está caracterizada por un mayor de vida útil.

Estas observaciones tienen dos implicaciones importantes para comprender la infección y la terapia del VIH. La elevada pérdida de velocidad de la mayoría de células infectadas productivamente permite al virus mutar y encapsularse rápido. Esto podría contribuir a la progresión de la enfermedad. Mientras satisfactoriamente la terapia puede suprimir la carga viral bajo un límite detectable, la completa erradicación del virus del paciente no es posible bajo circunstancias normales debido a la vida larga latente en células infectadas. Desde que la terapia para toda la vida no es factible (problemas con la conformidad, resistencia y efectos secundarios), es importante para buscar estrategias terapéuticas que resultan potenciadores de la inmunidad y a largo plazo control viral en ausencia de una terapia continua. Ambos aspectos serán tratados en las siguientes secciones.