Proteínas accesorias del HIV-1 que garantizan la supervivencia viral en un ambiente hostil – Parte IV
Inhibición de las defensas citoplasmáticas: Vif
La proteína Vif del VIH-1 es una proteína citoplasmática formada por 192 aminoácidos, que posee un rol esencial en la replicación en células primarias T y durante la infección natural que ha sido establecida. Líneas celulares son viables para apoyar el crecimiento de virus deficientes en la proteína Vif, donde está ausente. El gen humano APOBEC3G (A3G) fue identificado como plenamente capacitado para prevenir la infección productiva en ausencia de Vif. El A3G es un miembro de la familia de enzimas APOBEC, donde algunas de ellas pueden mutar polinucleótidos mediante la desaminación de citosinas a uridinas. Además, en ausencia de Vif, A3G es empaquetado en partículas virales a través de una combinación de A3G-RNA y A3G-Gag consecuentemente llevada a cabo en células infectadas donde la desaminación de citosinas a uridinas es menos incipiente. Aproximadamente el 10% de residuos de guanina pueden ser mutados, este fenómeno se denomina hipermutación G-A, y por si misma es suficiente para detener la propagación viral a través de la pérdida grave de la integridad genética. Hay evidencias que afirman que las infecciones por retrovirus “ancestrales” fueron inactivadas por APOBEC3 mediante mutaciones.
En la mayoría de las infecciones virales wild type, Vif antagoniza efectivamente los efectos antivirales de A3G a través del reclutamiento de ubiquitin ligasas cullin-RING y la inducción de una poliubiquitinación para su degradación (TABLA 1, FIGURA 2). En el caso de A3G, Vif estimula las uniones específicas a las regiones de A3G localizadas alrededor de un residuo de ácido aspártico, junto con los componentes elonginC y cullin5 a través de su BC box (un péptido que induce la unión entre elongin B/C), y quizás impide el empaquetamiento a través de mecanismos más directos. Además, Vif permite que las partículas de la progenie sean producidas libres de A3G. La fosforilación de una serina conservada en la BC box-Vif inhibe la unión de la elonginC.
La función de Vif es específica para las especies. Por ejemplo, Vif del HIV-1 humano se une a A3G, pero no lo hace el A3G de otros AGMs. Y Vif del SIV-AGM se une al AGM-A3G, pero no al A3G humano. (AGM= Ape Great Monkeys). Por otro lado, han sido descritas mutaciones en Vif que poseen la habilidad de desregular A3G respecto a A3F. Aunque A3G y A3F son ambos suprimidos por Vif, hay una evidencia persuasiva que apoya su interacción funcional con el HIV-1 durante las infecciones naturales. Las personas infectadas frecuentemente revelan subconjuntos de secuencias que son distinguidas por excesivas hipermutaciones G-A. La secuencia preferente de nucleótidos para cada mutación ha sido calculada y determinada para ciertos A3G (los predominantes) y A3F mediante experimentos de transfección, apoyando que las proteínas APOBEC son significantes para el direccionamiento de las hipermutaciones in vivo del HIV-1. Presumiblemente, algunas secuencias surgen cuando A3G/F escapan ocasionalmente de Vif mediante la inhibición y se comienzan a encapsidar dentro de las partículas virales.
La hipermutación no es el único mecanismo a través del cual se ejercen efectos antivirales.
La infectividad puede ser reducida en ausencia de síntesis de ADN. Aunque no se haya podido explicar todavía a nivel molecular, estos efectos están asociados con una disminución de la retrotranscripción. A3G reside en células objetivo (sin viriones presentes) que han sido reveladas para impedir la síntesis de ADN viral por partículas virales entrantes en las células T inactivas sin inducir hipermutación. Las uridinas generadas por desaminación han sido propuestas como residuos que podrían reconocer enzimas de reparación del ADN iniciando quizás la degradación del ADN viral, pero la inhibición de esas enzimas no mejora la acción antiviral de A3G.
Diferentes retrovirus han adoptado diferentes estrategias para evadir la supresión de proteínas POBEC. Los virus que presentan hipermutación tienen potencial para permitirse el lujo de tener mecanismos adicionales para promover diversificaciones de secuencias beneficiosas que quieran, pro ejemplo, facilitar el escape de respuestas inmunes adaptativas conducidas por cambios fenotípicos en el virus. Esto es una prueba de que los polimorfismos genéticos en A3G o cullin5 están asociados con diferencias en los ratios de la progresión de la enfermedad. Como potenciales mutágenos del ADN, especialmente aquellos que se acumulan en el núcleo (A3A, A3B y A3C), parece intuir que la función de la proteína APOBEC3podría regular negativamente de alguna manera en ausencia de la infección viral para proteger frente a mutaciones que eliminen el ADN genómico celular.
Los primates tienen un total de 11 genes APOBEC, mientras que las aves y los peces tienen solo 2 cada uno, que sugieren que las presiones evolutivas han conducido la expansión de esta familia de genes. Algunos retrovirus y retrotransposones, como por ejemplo el virus de la hepatitis B, puede ser inhibido por miembros de la familia APOBEC, cuyos genes han evolucionado para defender contra asaltos genómicos generales por retrovirus como parásitos. Recientes estudios demuestran que dos virus muy diferentes de ADN, virus asociados al ADN y el virus del papiloma humano, pueden ser inhibidos o sometidos a la edición de G-A.
