Proteínas accesorias del HIV-1 que garantizan la supervivencia viral en un ambiente hostil – Parte I
Una de las características primarias de los virus de inmunodeficiencia (HIV y SIV) es la distinción del resto de retrovirus en el elenco de proteínas “accesorias” que codifican. Aquí se discute los recientes avances en el entendimiento de las interacciones de las proteínas del HIV-1: Nef, Vif, Vpu y Vpr como principales factores y vías expresadas en células del sistema inmune. La principal actividad de las proteínas accesorias consiste en evitar de manera intrínseca la resistencia antiviral mediada por la célula huésped. Hablando de forma general, las proteínas accesorias del HIV-1 modifican el ambiente local dentro de células infectadas para asegurar la persistencia viral, tanto la replicación, la diseminación y la transmisión.
Introducción
Los retrovirus que causan SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) por el virus HIV-1 emplea múltiples estrategias genéticas que en conjunto contribuyen a una infección más larga después de una transmisión exitosa. Primero, la integración irreversible del ADN viral dentro del genoma de la célula hospedadora para establecer el provirus, el HIV-1 asegura su supervivencia en la célula. En segundo lugar, la diversificación de la secuencia viral durante la propagación de la infección permite al virus escapar o tolerar las respuestas inmunes adaptativas. Y en tercer lugar, a pesar de que su compacto genoma solo contiene 9 genes, cuatro de ellos nef,vif,vpu y vpr, parecen estar dedicados en varios aspectos de la evasión de la inmunidad adaptativa e innata. Estos genes inmunomoduladores virales son frecuentemente vistos como dispensables en cultivos celulares in vitro, siendo fuertemente mantenidos en el contexto natural de la infecciones in vivo.
La dependencia del HIV-1 a numerosos factores de la célula hospedadora para cada paso relacionado con la replicación viral está bien estudiada. En varios casos, las funciones de las proteínas virales son reclutar inmediatamente la maquinaria celular para realizar funciones importantes en el ciclo viral. Pro ejemplo, una de las proteínas Gag, p6, interactúa con complejos ESCRT durante el ensamble viral para facilitar el proceso, y la proteína Rev recluta factores de exportación nuclear para permitir al nucleocitoplasma transportar El ARN viral entero. Sin embargo, un fenómeno recientemente observado es el papel de las proteínas HIV-1 en influir sobre proteínas de la célula huésped que tienen como función defender contra infecciones retrovirales por diferentes vías. Aquí se analiza como Vif y Vpu (y probablemente Vpr) surpimen la actividad antiviral de factores de restricción específicos, donde la multifuncionalidad de la proteína Nef contribuye, entre otras cosas, a la evasión parcial de la inmunidad adaptativa de la célula huésped. Nosotros especulamos sobre la importancia de mantener un equilibrio entre las funciones de la célula huésped y las del virus, discutiendo el potencial implicado para zoonosis virales, y destacando algunas preguntas relevantes para el futuro.
Degradación mediada por el proteasoma: objetivo frecuente del virus
Un tema recurrente en esté artículo es el uso de la de la proteína degradadora, en particular la ubiquitina ligasa cullin-RING finger, para evitar la acción de las proteínas huésped que interfieren en la replicación viral. Más específicamente, Vif, Vpu, y Vpr y todos los miembros de esta superfamilia de moduladores de ubiquitin ligasas inducen la poliubiquitinación y la degradación proteoosomal de los objetivos celulares. En el núcleo de cada cullin-RING ubiquitin ligasa hay un “cullin” que conforma es esqueleto de esta proteína. Cuando los sustratos se unen a sus receptores, se ponen en las proximidades de la subunidad E2 de tal manera que interaccionan con las proteínas y son ubiquitinadas por un proceso del cual se conoce poco, pero que involucra la región cullin-RING finger. Esta característica ha sido estudiada al menos en tres proteínas accesorias del HIV-1 para asegurar que el ambiente intracelular hostil comience a ser productivo para una replicación eficiente y posterior difusión.