PROGRESOS Y OBSTÁCULOS EN EL DESARROLLO DE LA VACUNA FRENTE AL SIDA – Parte V
Vacuna inductora de respuestas de anticuerpos neutralizantes
Aunque los anticuerpos neutralizantes no tienen un papel relevante en la infección temprana del VIH-1, una vacuna neutralizadora de la respuesta de anticuerpos debe conferir suficiente protección. Para que una vacuna pueda prevenir la infección por un diverso rango de cepas de VIH-1, debe inducir anticuerpos que neutralicen Genéticamente el VIH-1 aislado. Sin embargo, el establecimiento de un inmunógeno, la subunidad que puede provocar la respuesta inmune ha sido difícil. Algunas de las subunidades de la envoltura del inmunógeno han evaluadas, para generar anticuerpos que bloqueen la infección por VIH-1aislados que tienen proteínas similares en la secuencia a los utilizados en la vacuna.
Dichos anticuerpos inducen anticuerpos con actividad frente a pequeñas subunidades del VIH-1 aislado que son particularmente sensibles a la neutralización. Sin embargo, la vacuna estimuló anticuerpos que no neutralizaban los virus VIH-1.
No obstante, debería ser posible configurar un inmunógeno que provoque una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizante. Esto se ilustra por la demostración de que los anticuerpos monoclonales que se pueden generar para neutralizar diversas cepas aisladas de VIH-1.
En la actualidad, varias estrategias están siendo exploradas para crear una subunidad inmunogénica envolvente eficaz. Uno de estos enfoques implica la generación de anticuerpos monoclonales envueltos específicos que pueden neutralizar una amplia gama de cepas aisladas de VIH-1.
Mediante la cartografía de reconocimiento las especificidades de estos anticuerpos, los dominios del virus fueron identificados para que pudieran servir como dianas en términos generales para los anticuerpos neutralizantes.
El supuesto subyacente en esta estrategia es que si un anticuerpo monoclonal que neutralice el virus puede ser generado, un inmunógeno puede ser configurado para obtener un anticuerpo con la misma especificidad y actividad. Sin embargo, se descubrió recientemente que al menos algunos de los anticuerpos monoclonales con amplia actividad neutralizante tienen una reacción poliespecífica con autoantígenos, y la producción de estos anticuerpos puede ser regulada por mecanismos de tolerancia.
De hecho, dos de los anticuerpos monoclonales específicos más ampliamente reactivos contra del VIH-1 son anticuerpos poliespecíficos que son activados con la cardiolipina fosfolípido del huésped. Hay que señalar, sin embargo, que algunos investigadores consideran que esta reactividad cruzada aparente puede reflejar la hidrofobicidad de los sitios de combinación de estos anticuerpos. Esto plantea dudas sobre la factibilidad de generar anticuerpos en individuos sanos con estas especificidades.
Otro enfoque se está estudiando para resolver el difícil problema de inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes específicos contra VIH-1 para lograr una comprensión más profunda de la envoltura del VIH-1. Se espera que esto dará lugar al desarrollo de vías para crear inmunógenos que se aproximen a la conformación tridimensional biológica de la glicoproteína nativa.
El progreso en esta área ha sido lento debido a las dificultades técnicas asociadas con la determinación de la estructura de esta proteína flexible, fuertemente glicosilada. Hasta ahora, las estructuras de gp120 monomérica del VIH-1 unida a CD4 y de la proteína monomérica gp120 del SIV han sido determinadas. Sin embargo, la envoltura de la glicoproteína del VIH-1 se compone de dos componentes, gp120 y gp41. Además, existe en el virus como una molécula trimérica, y se somete a cambios conformacionales participando en la unión del virus a la membrana externa celular durante el proceso de infección. Las estructuras de estas moléculas biológicamente relevantes aún no se han dilucidado.
Respuesta inmune de la mucosa frente a la infección por VIH-1
Debido a que la mayor parte de los casos de transmisión del virus VIH-1 es a través de relaciones sexuales, la mayoría de los investigadores asumen que una vacuna eficaz debe provocar una respuesta inmune de la mucosa que pueda bloquear la transmisión del virus en la superficie de la mucosa. Es importante reconocer que hay advertencias asociadas a esta suposición. En primer lugar, todavía no se ha demostrado que el VIH-1 atraviese a una superficie intacta de la mucosa para iniciar la infección.
Estudios epidemiológicos han demostrado claramente que la probabilidad de que la adquisición del VIH-1 es mayor en personas con úlceras genitales, lo que sugiere que la transmisión sexual del virus podría ocurrir por vía hematógena. Además, sigue siendo posible que muchos de eventos de transmisión del VIH-1 ocurran a través de las lágrimas microvasculares en el tejido de la mucosa, en lugar de a través de la mucosa intacta. Por lo tanto, no se ha demostrado fuera de toda duda que la transmisión sexual del VIH-1 se produce a través de una superficie de la mucosa intacta.
En segundo lugar, está bien establecido que la vacuna inducida por las respuestas inmunes sistémicas pueden conferir una protección eficaz contra los virus transmitidos por la mucosa. Un claro ejemplo de este fenómeno es la protección proporcionada por el virus de la polio Salk. Esta vacuna del virus inactivado induce una respuesta de anticuerpos sistémica que hace no bloquear la transmisión del virus. Más bien, disminuye la replicación del poliovirus sistémicamente, después de que la transmisión de la mucosa se ha producido. Esta vacuna es muy eficaz, pues se anula el curso natural de un poliovirus en infecciones de la mucosa sin actuar en el lugar de transmisión.
Aceptando estas salvedades posibles, un esfuerzo considerable se está centrando en la inducción de respuestas celulares y de anticuerpos que podrían contribuir a contener el virus en una superficie de la mucosa. Al menos algunos vectores recombinantes vivos administrados parenteralmente se ha demostrado que provocan la respuesta inmune celular en las superficies mucosas en primates no humanos primates. Los estudios se están adoptando medidas para determinar si la entrega de la mucosa de vectores, tales
como los adenovirus con genes eliminados en realidad pueden mejorar
las respuestas de la mucosa celular y humoral provocada por estas vacunas. Los nuevos sistemas de vectores vivos están específicamente diseñados para inducir la inmunidad de las mucosas también se están explorando. La más importante de estas estrategias es el uso de recombinantes vivos de Micobacterias spp. y de las bacterias entéricas, como la Salmonella spp.
Estos son microrganismos patógenos recombinantes que pueden ser administrados en una superficie de la mucosa y deben, por tanto,
obtener una respuesta inmune celular y humoral de la mucosa. Las estrategias específicamente diseñadas para generar potentes respuestas inmunitarias de las mucosas pueden conferir protección contra la transmisión sexual del VIH-1 sigue siendo una incógnita.