PROGRESOS Y OBSTÁCULOS EN EL DESARROLLO DE LA VACUNA FRENTE AL SIDA – Parte IV
Evaluación de prototipos de vacunas
A pesar de los considerables para el desarrollo de una vacuna frente al VIH-1, en sólo un prototipo inmunógeno ha sido evaluada la eficacia protectora en ensayos clínicos humanos. Esta vacuna, que consiste en una forma recombinante de la glicoproteína gp120 administrado con un adyuvante, demostró que proporciona protección de una inóculo altamente atenuado de VIH-1 en chimpancés. Sin embargo, la vacuna no protegía en humanos. La mayoría de los investigadores que participan en el desarrollo de la vacuna contra el VIH-1 no se sorprendieron por el resultado de este ensayo. La vacuna provocó un anticuerpo específico de gp120-, pero no neutralizaba los VIH-1 aislados que recientemente habían sido obtenidos de la sangre infectada de varios individuos. Por otra parte, una vacuna de este tipo no entraría en la vía de MHC de clase I después de la administración, por lo que no se puede inducir una respuesta CTL.
Otro ensayo de vacuna para tratar la eficacia frente al VIH-1 está en curso actualmente para evaluar esta subunidad inmunógenica en combinación con un vector vírico recombinante utilizando para la sensibilización y refuerzo. (TABLA 2). El vector que se está evaluando en este ensayo clínico es el virus “canarypox” expresando genes del VIH-1. Aunque el virus “canarypox” ha demostrado expresar los genes insertados en células humanas in vitro, no se replica de forma eficiente en las células. Se espera que, in vivo, este vector se exprese en los genes del VIH-1 en un nivel lo suficientemente alto como en seres humanos para obtener una respuesta de los CTL, objetivo que no tendría la toxicidad asociada debido a que no se replica. Hay, sin embargo, optimismo aunque poco asociado a este ensayo debido al bajo nivel de inmunogenicidad del vector en humanos observados en estudios clínicos tempranos, que indican que menos del 20% de los voluntarios generan respuesta de las células T CD8 contra la vacuna.
Aunque las investigaciones clínicas en fases avanzadas de ensayos clínicos en humanos de las vacunas candidatas han despertado poco optimismo, los estudios en los primates no humanos sugieren que debería ser posible la creación efectiva de una vacuna para el VIH-1. En el estudio de los monos con SIV de la inmunoglobulina específica resulta una reducción de la replicación viral. La inoculación en los monos del anticuerpo monoclonal que neutralizan partículas aisladas del VIH-1 in vitro ha demostrado que bloquea la adquisición de infecciones posteriores por lentivirus de los primates, que se inicia ya sea por exposición vírica intravenosa o en la mucosa. La confianza de que los resultados se trasladen hacia una vacuna eficaz con anticuerpos para el VIH se ve atenuada por el la observación de protección contra infecciones de este tipo en el modelo experimental, que ha requerido los niveles demasiado alto de anticuerpos que van a ser inducidos por las estrategias de vacunación. Por otra parte, continuamos investigando para crear una subunidad inmunogénica que provoque ampliamente anticuerpos neutralizantes. Es posible, sin embargo, que la rápida movilización de la vacuna haya suscitado la memoria de las células B tras la exposición a la población temprana de VIH-, y pueda resultar premeditada la respuesta de los anticuerpos robusta podría eliminar parcialmente la replicación del virus.
Los estudios en primates no humanos han demostrado también que la vacuna provocó la respuesta inmune celular, incluso en la ausencia de anticuerpos neutralizantes, puede conferir una significativa protección contra las consecuencias clínicas de infecciones por un lentivirus. Los monos inmunizados con el plásmido ADN, un vector viral recombinante vivo o una combinación del desarrollo de dos respuestas inmunes celulares, no protegen contra la infección, pero ralentizan la tasa infección clínica de la enfermedad después de la infección. En comparación con el control de los animales vacunados, estos experimentos con monos vacunados muestran una expansión más rápida de CTL de memoria, una reducción en un pico y por lo tanto los niveles de replicación viral crónica, un retardo en la pérdida de Células T CD4 +, y una supervivencia prolongada que contiene la replicación del virus.
Los resultados de estudios recientes han comenzado a delinear los mecanismos subyacentes a la supervivencia prolongada de los vacunados, nos referimos a estudios en monos. Debido a que los linfocitos CD4 + de memoria expresan CCR5, el co-receptor para transmitir SIV y viriones aislados deVIH-1, hay una pérdida rápida y dramática de esta subpoblación de linfocitos durante los primeros días después de la infección del virus con el objetivo de destruir las células. Al contribuir al control de los principios de replicación, la vacuna inducida por CD8 + y CD4 + de células T en monos dan respuestas provistas de un grado de protección contra la destrucción de los CD4 +. Esta ventaja le confiere una ventaja de supervivencia, debido a que el sistema inmunológico de los monos es mejor y capaz de hacer frente a posibles infecciones oportunistas y tumores malignos.
Aunque el nivel de protección ofrecido por CTL basados en vacunas no es lo ideal, el uso de la vacuna en varias poblaciones humanas podría tener beneficios significativos. La supervivencia prolongada de las personas vacunadas que se convierten posteriormente infectados con el VIH-1 sería una ventaja, sobre todo en regiones del mundo pobres en recursos donde el acceso a sustancias retrovirales son limitadas. Además, si las personas vacunadas que manifiestan la infección con el VIH-1 mantienen a niveles bajos de replicación viral, la velocidad de propagación viral de infectados a las personas infectadas podría disminuir. Esto se debe a que los niveles bajos de replicación de VIH-1 en un individuos puede estar asociado con bajos niveles de virus en sus secreciones, lo cual, a su vez, está asociado con la transmisión viral ineficiente. Por tanto, los niveles de viremia por VIH-1 en individuos afectados se ha demostrado que corresponden a que la probabilidad de que el individuo transmita virus. Por esta razón, una vacuna de este tipo podría tener de beneficios tanto para el individuo como para la población.
Sin embargo, acumulación de pruebas respecto a los datos de estudios en primates determinan que la duración de la protección asociado con una vacuna basada en CTL podría ser limitado. Las vacunas relacionadas con la contención de la replicación en primates de los lentivirus pueden perderse bruscamente en monos después de la exposición viral, por lo tanto, con una dramática deterioración clínica. En estos monos, los cambios en el estado clínico asociado con la adquisición por la infección del virus de una mutación en una posición del dominio CTL del epítopo permitió el escape del virus del control de CTL. Los virus mutantes se convirtieron rápidamente en las cuasiespecies virales predominantes en los monos infectados. Estos hallazgos sugieren que esa vacuna suscitó dominios específicos para el epítopo CTL limitando la replicación del lentivirus, la presión inmune y en las mutaciones en CTL permitieron al virus escapar al reconocimiento de esta respuesta inmune celular.
Sin embargo, aunque sea razonable suponer que tales eventos ocurren regularmente durante la replicación viral, continua hasta un tiempo relativamente largo después de la infección. Si la replicación viral inicialmente contiene un nivel muy bajo, podría tardar mucho tiempo en aparecer variantes del virus para escapar, como mutaciones que emergerán en la población vírica como una tasa proporcional a la tasa de replicación viral. Además, si los CTL son generados por varios epítopos víricos, la evasión del virus en todos ellos podría ser necesaria para el virus para conseguir evadir el reconocimiento de células T y el control inmune. Una estrategia basada en la vacuna CTL por lo tanto, podría ser un método viable para el control de la vacuna del VIH-1 a pesar del fenómeno de evasión viral del reconocimiento por CTL. Alentado por estos resultados, dos vacunas basadas en CTL se estudian en la actualidad y se están moviendo hacia un nivel clínico avanzado de pruebas: una vacuna recombinante basada en adenovirus, un plásmido de ADN de adenovirus y adenovirus recombinantes para potenciar la vacuna (TABLA 2).