ACCIONES ANTIVIRALES POLIFACÉTICAS DE LAS CITIDINA-DESAMINASAS APOBEC3 – Parte I

Ya-Lin Chiu and Warner C. Greene

Resumen

Para defenderse de los patógenos externos, organismos metazoos han desarrollado defensas numerosas que generalmente residen en la respuesta inmune innata y adaptativa. Esfuerzos considerables continúan centrándose en el desarrollo de una vacuna para manipular el sistema inmune adaptativo para controlar o proteger contra el VIH-1. Sin embargo, los recientes avances en nuestra comprensión de la inmunidad innata han revelado que las células tienen una potente defensa intrínseca antirretroviral en forma de APOBEC3G, que es un miembro de una gran familia de citidina-desaminasas que son activas contra el VIH-1 y otros retrovirus. Respecto a cómo la acción de A3G se elude por VIH-1 a través de la acción de la proteína Vif, y los sorprendentes mecanismos por los que se regula A3G dentro de la célula, ofrecen nuevas oportunidades para el desarrollo de nuevas terapias anti-VIH-1 que explotan este sistema intrínseco antirretroviral.

Ataque a retrovirus mediante hipermutaciones

APOBEC3, también conocida como A3, son proteínas inhibidoras potentes contra la replicación viral. Ellas actúan a través de la actividad de citidina-desaminasas y también a través de mecanismos no enzimáticos poco comprendidos actualmente. La actividad de citidina-desaminasas de las proteínas A3 son ilustradas por el grupo mejor estudiado, APOBEC3G o A3G [1]. A3G es incorporada dentro de viriones del VIH-1 [2,3], donde media de manera amplia mutaciones de C-U de la cadena simple de ADN originada durante la retrotranscripción en la siguiente célula diana [4] (Figura 1). Estos sucesos pueden afectar negativamente la replicación viral promoviendo la acumulación de niveles perjudiciales de mutaciones G-A. Las hebras de ADN viral que contienen excesivos uracilos podrían ser destruidos por la acción de la uracil DNA glicosilasa y la apurina-apirimidínica endonucleasa, aunque este concepto ha sido recientemente rebatido. La especificidad de A3G para ADN monocatenario también contribuye al aumento den la frecuencia de mutaciones que ocurren corriente debajo de los tractos polipurínicos en el genoma viral en dirección 5´→3´ que correlaciona precisamente con las regiones 3´ en hebras menores de ADN que permanecen monocatenarias durante más tiempo mientras esperan el comienzo de la síntesis de ADN bicatenario.